临床AE报告的起止时间等六个AE认识误区探讨

　　AE是评价研究干预安全性的最重要的指标，研究干预在这里泛指在临床研究过程中，出于研究目的评价给予的医疗干预措施，包括药物、器械或者心理干预等。

　　之前发过一张AE评价的全图，但可能略显复杂，所以本篇算是对其中部分流程的配文，另外也澄清一些可能的认识误区。

　　AE报告的起止时间？

　　“法定”的AE报告的起始时间为给予研究干预开始后;终止时间与药物半衰期有关，理论上来说，只要血药浓度还在阈值以上，就应该继续观察。

　　AE报告的实际起止时间应以研究方案为主，方案与法规不一致是方案的问题。目前流行的起始时间有三种：
　　1、按GCP规定，在给予研究干预后开始报告AE：多见于产品线单一的小型公司。
　　2、按ICF签署日期，自此日期起报告AE：常见于各类国际大中型企业。
　　3、介于二者之间，ICF签署后到给予研究干预前仅报告SAE，给予研究干预后报告所有AE：多见于各种企业的大型关键项目

　　这种设置既有对质量管理与合规的考虑，也有基于产品的科学考虑，无优劣高下之分。

　　强度与严重性的区别？

　　老生常谈，道理都懂，遇到实例就手足无措。也许把严重程度称作“强度”更加容易理解。

　　“分级”意味着量的区别，不涉及质，CTCAE即是对强度的分级。严重性是质的变化，只有是或否，不分级。CTCAE的4级及以下都有可能不是SAE。另外，CTCAE也不是唯一的标准，具体强度评价规则应以研究方案为准。

　　AE的随访频率与转归？

　　AE的随访和转归判断是一种医疗行为，必须由有医疗资格的人员完成。除非方案要求，AE的随访应该至少按照标准治疗（SOC）的随访强度来对待，不必要非得等到下次访视，但如果考虑到临床研究的特殊性，应该给予超过SOC的强度。AE是一种医学状况，而不只是医学研究过程中的事件，给予受试者VIP待遇是尊重更是义务。

　　长期悬而未决的SAE应根据具体情况定期随访，并在状态发生变化时进行随访报告。

　　AE的转归即结局，应至少随访到稳定状态，稳定的意思是AE发展至当前时刻，经医学判断其状态不再变化，不再需要额外干预，后续任何新的状况都被视为新的AE。

　　负责AE的评价各方？

　　AE的初始评价必须由研究医生完成，AE的客观属性（诊断、起止时间、强度、严重性、转归等）主要以研究医生意见为准。申办者除了核实AE的客观属性外，还会对相关性进行进一步评价，特别是判定为与研究干预有关的（按两分法计），而且可以各执一词。相关性的判定与事件报告的后续处理有关，远的如产品标签，近的如启动快速报告程序。

　　AE评价的基本原理？

　　如前所述，AE的评价首先是基于时间，评价是否为AE应以方案为主，底线是GCP，其次还要考虑基线情况，特别是单纯的实验室检查结果异常;此外，AE的评价必须基于医学，所有的评价必须由具备资格的医学人员完成;最后是科学，特别是相关性的判断，必须基于直接证据而不是话语权。

　　AE的分级报告？

　　AE的分级报告指同一AE术语，按强度报告为多个AE的情形，这是近些年在肿瘤研究中常见的一种要求。分级报告经常是针对与研究干预的给予直接相关的特定事件，例如血象，并非针对所有AE。从这个角度来看，分级报告的AE可以看做ADR，与研究干预有关。

　　在上市前研究中，AE的分级报告不仅有助于更好的保护受试者的安全性，在结合PK、PD、疗效等观察指标，还可以指导研究干预方案的设计（给药的前提条件、频率、剂量、滴定等），得到最佳风险获益比的干预方案。从根本上来说，是一种基于研发需要的科学考虑。

　　因此，AE的分级报告并不像AE报告的起止时间设计一样掺杂管理考虑，与高标准的合规无关，不适用于所有类型的研究、也并不适用于所有类型的干预。在进行方案设计时，要清楚了解分级报告的必要性，避免画蛇添足。
　　作者：十六圆