【我的真实工作案例】分享药物临床试验运作流程

 

　　前言：大家好，由于要开始一个新项目，领导叫我整理一下临床试验的流程，经过几天的辛勤努力终于整理出来，拿出来给大家分享一下，文章的最后部门领导给予了本篇临床试验流程的问题，我本人也在学习当中。分享本篇临床试验流程，是希望通过实际案例让更多的人进一步了解临床试验的运作。

---

　　正文：

　　临床试验操作流程

　　1、首先，获得SFDA临床批件；
　　2、公司领导批示，明确负责人（项目经理），编写预算书。
　　3、收集各种相关资料（综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料和已有的临床研究资料等），撰写研究者手册和药品说明书（草案）。
　　可同时进行基地筛选，从国家所批的临床研究机构中（参考SFDA网站）确定资格范围。首先确定主要研究者，通过以往合作项目或销售部、市场部等渠道，了解各临床基地科室综合实力，及过往临床试验完成情况并名列备选主要研究者（申办者、CRO均可提名，或与药政管理部门商定）。

　　4、主要研究者一旦确定，项目负责人要多次拜访与其讨论：

（1）方案	（2）CRF表	（3）知情同意书	（4）药品
（5）设备或方法	（6）时间	（7）费用（研究者提供研究费用的详细预算，医院管理费用、劳务费、津贴、检验费）等细节	（8）签署合作协议，以保证其了解研究计划和要求。

　　注：
　　（1）在此过程中同时拜访研究者所在医院相关管理部门，获得其对研究者参加试验的批准的书面证明；
　　（2）联系生物统计学家审阅方案中数据管理和统计部分是否符合统计学要求

　　5、与主要研究者共同讨论和确定其他参试医院和研究者
　　（1）联系对项目感兴趣的研究者，给予方案草案、研究者手册、知情同意书样本、研究者责任书、批件等。
　　（2）最初联系的医院数量应超过实际需要的数量，大约是试验所需数量的120%。
　　（3）联系过程中获取基地或科室临床试验负责人的联系方式，并记录保存。
　　注：所有与研究者及药品监督管理部门之间的通讯，包括国内和国际联系，都必须记录保存。记录应包括研究者姓名，医院名称，所在地点，方案编号，电话，电邮，必须书面记录，并电子存档，以备后用。

　　6、召开多中心临床方案认论会，期间需要准备的工作包括：

（1）与各中心协商召开时间、地点及参会人数，发放邀请函。	（2）研究者手册	（3）试验方案（草案）
（4）知情同意书（草稿）	（5）病例报告表（草稿）	（6）及其它表格（患者日记，药物发放记录表等）

　　注：
　　方案讨论会中，促使（3）-（6）项达成最终一致，且各个医院负责人确认签字。
　　会议期间所有书面材料要存档，包括：电邮、通信记录，会议记录，双方签字确认的试验资料、传真、书信等。

　　7、试验药品准备

（1）试验药物（购买，运输，保存）	（2）安慰剂
（3）对照药物	（4）药检

　　8、各种物品印刷和准备（CRF、知情同意书、患者日记、标签、药盒、礼品）

　　详细内容包括：

（1）CRF、知情同意书为三联无碳复写纸	（2）根据随机方案设计药物标签及应急信件	（3）进行药物包装；	（4）和生物统计学家确定封盲时间和地点
（5）执行封盲：按照盲底把标签分类，贴标签，按照分中心的不同分装。	（6）准备盲底三套（申办者、PI和生物统计学家）和应急信封；	（7）完成封盲记录表（时间、地点、参与人员、流程、完成情况、负责人签字），签字，移交封盲记录表和药物。

　　注：第7项和第8项可在方案讨论会后开始准备，在此期间也可同时申请各医院的伦理委员会的批文，具体见第9项。

　　9、申请研究单位伦理委员会的批文（需要提供以下文件）：

（1）方案	（2）知情同意书	（3）CRF	（4）研究者手册	（5）申办者法律文件【三证一照】
（6）费用	（7）保险	（8）津贴	（9）研究者签名	（10）公司领导批示

　　10、与主要研究者和各参与单位明确费用组成及支付方式，以及大概费用额度，拟订和组长单位及参与单位的协议初稿，报各单位研究者、基地和公司法律顾问审核，最终与PI和基地签署合同。

　　临床启动会准备

　　（1）联系临床单位，询问负责试验的研究者安排。
　　（2）联系参与单位，确定启动会召开时间、地点、参与人数，确定后给各单位发邀请函、会议议程和资料。

　　会议内容要点包括：
　　（1）召开研究者启动会议，确定学习方案，一致评估标准，时间进程，分发文件和物品等；
　　（2）获得各研究者签名样张，准确联系方式，交流情感，建立信任；
　　（3）撰写会议记录，并分发给与会人员。

　　在完成启动会后要进行省级，国家药监局临床试验备案需要提供如下文件：

（1）组长单位主要研究者姓名及简历	（2）参研单位及其研究者名单联系表	（3）伦理委员会审核同意书，知情同意书样本	（4）药检报告	（5）研究者手册
（6）CRF表	（7）临床批件	（8）基地同意函	（9）其他

　　试验启动

　　（1）CRA到各中心检查就绪情况（人员、设备，试验物品到位）；
　　（2）与各研究者协商制定试验的总体访视时间表，合理安排监查频率及每次所需时间（频率总体访视时间表）。

　　试验监察

　　1、访视前充分准备：

（1）了解与项目相关的疾病状况	（2）研究药物	（3）研究方案
（4）CRF 表以及上次访视遗留下来的问题	（5）明确此次监查的目的，准备好本次访视需要的物品，并安排行程；

　　2、监察项目：

（1）受试者的招募情况	（2）核对原始记录（病历、实验室检查、病人日记等）和 CRF表全部内容的一致性，确保其准确无误，发现遗漏或是错误应通知研究者更改并记录及标记。	（3）研究人员及职责有无变化（更新研究者列表、新研究者履历、并对其培训）	（4）研究设施有无变化（是否校正、正常值范围、设施品牌、耗材供应状况）
（5）实验室正常值是否更新	（6）及时更新研究者文件夹（研究者手册等）和物品；	（7）书写监察报告

　　注：知情同意书、CRF表、和药品审查、不良事件监察要点：

　　（1）知情同意：
　　①签字日期与入选日期；
　　②签名情况（见证人，监护人，医生）；
　　③版本号码；
　　④修改日期；
　　⑤新情况发生，是否修改知情同意书（送伦理委员会）；
　　⑥是否交予受试者；
　　⑦了解知情同意过程

　　（2）CRF表填写要点：检查受试者原始记录，将CRF与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正。
　　①数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。
　　②安全性数据及记录，确认有无严重不良事件发生。
　　③入选、排除标准，有无违反方案要求。
　　④是否按访视日期分配受试者随机号码。
　　⑤受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。
　　⑥记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。
　　⑦实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。

　　（3）试验药品的检查
　　①检查药品的保存状况和记录情况。
　　②检查药品数量，与记录的数量核对。
　　③检查应急信封。
　　④检查药物使用情况的记录（患者日记），是否违反方案要求。
　　⑤是否按随机号码发放。

　　（4）AE处理：
　　①检查SAE的报告（报告程序是否符合GCP及标准操作规程（SOP）要求报告及时间，是否通知申办者、SFDA、伦理委员会、其他研究者）和跟踪；
　　②SAE页填写情况（是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗，记录规范、处理是否及时）；
　　③SAE处理（是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、是否停药）；
　　④确认是否与试验药物相关；
　　⑤是否需要开启应急信封；
　　⑥跟踪不良事件的最终结果；
　　⑦监查所有不良事件的临床资料，再次查看知情同意书；
　　⑧注意个人隐私，受试者在试验中的编号，不暴露其姓名、住址和身份证号码。

　　临床试验总结阶段具体操作细则

　　1、回收CRF表
　　监查员按计划及时回收CRF表，并再次检查是否有遗漏和错误。

　　2、试验用药的回收和销毁（结束访视）
　　（1）详细记录试验用药品的回收、存放；
　　（2）详细记录临床药品的销毁方法及经过。

　　3、CRF 交统计单位进行数据录入
　　4、统计分析
　　5、召开临床试验总结会

　　临床试验结束后具体操作细则

　　1、撰写临床试验总结报告
　　（1）临床监查员独立或协同研究者起草临床总结报告和分中心小结；
　　（2）临床总结报告和分中心小结最终由研究者审核并确定，并交由各中心签字、盖章。

　　2、临床资料存档
　　（1）临床试验中所有文件均需按 GCP 要求存档，并指定与人负责。应严格遵循“No record，No action“之原则，对临床中涉及的每项工作均进行文件归档管理，并按照GCP要求存放。
　　（2）申报资料临床部分送交注册组，进行下一步新药注册工作。

　　领导点评：

　　（1）按照这个流程，整个试验进度要拖沓很多。比如试验中心的选择，建议在差不多获得SFDA批件同时就确定。把握好点整个临床试验的节点，对于加快临床试验进度和药物上市时间是很重要的。设计这个节点时，最好纵横穿插在一起。项目负责人在获得SFDA批件后才确定，是否太晚？统计单位和选择与确定？
　　（2）申请批件（不是获得批件，而是提交申请资料）时，很多东西要就位、或者至少有框架了，例如研究方案的synopsis就是申请CTA时需要提交的资料之一。虽然在起草正式方案时，不必完全和synopsis一样，可以有改动，但synopsis就意味着研究框架已经大体上有了。
　　（3）很多资料在申请CTA时应该就位，或者至少要同时开始准备了。另外，临床试验方案别找临床医师写，不会就找会的同事，实在不行找CRO。
　　（4）费用和PI其实没多少可以谈的。方案和项目总预算（预算的制定，要综合考虑公司的能力和当前的行情，还有方案）一旦框下来了，研究者费的框架就出来了，对方能接受就继续，不能接受就只能换人。
　　（5）研究者/sites的挑选是很复杂的。包括全国PI和分中心，不能只听全国PI的，还有很多其他考虑。
　　（6）site的启动也没有那么简单，只是看看资料药物是否就位之类的。
　　还有很多东西，例如，写了不少有关monitor的东东，DM呢？

　　总结：

　　经过领导一通讲解，发现问题好多，不过作为一个CRO新人，没有错误就没有前进的动力。需要学习的点还是很多的，曲折再多也阻挡不了我前进的方向。