随机对照研究meta分析/系统综述案例解析

 

　　今天小编想要与各位前辈一起学习基于随机对照试验的meta分析与基于诊断试验的meta分析。铁杵磨成针，非一日之功；期待小编分享可以有助于各位前辈及老师更深的理解与更熟练的应用。

　　基于随机对照试验的meta分析

　　 基于随机对照试验（RCT）的系统综述和meta分析由于其证据等级高，论证强度强，深受临床医学、指南制定者和卫生决策部门等的重视。

　　一、完整的案例介绍

　　利用系统综述和meta分析评价α受体阻滞剂治疗尿路结石的有效性和安全性，文章于2016年发表于BMJ（BMJ.2016,355:i12.Doi: 10.1136/bmj.i6112.)

　　为评价α受体阻滞剂治疗尿路结石的有效性和安全性，研究人员开展了一项系统综述和meta分析。搜索文献的策略如下：截止2016年7月，数据库包含Cochrane对照试验登记，Web of Science,EMBASE,LILACS,MEDLINE以及会议摘要。纳入的研究为α阻滞剂与安慰剂或对照药物治疗输尿管结石的随机对照试验。两位研究者独立提取每个纳入研究的数据，主要结局为排出结石患者的比例。次要结局为排出结石的时间，疼痛发作次数，接受手术、入院和经历不良事件患者的比例。研究人员使用随机效应模型合并相对危险度RR。Cochrane 风险偏倚评价工具和GRADE方法用于评价证据的质量和结论。

　　该meta分析共纳入55项随机对照试验。中等质量证据表明α阻滞剂有利于输尿管结石的排出（RR=1.49;95%CI,1.39-1.61）。亚组分析表明，对于较小的输尿管结石患者，使用α受体阻滞剂治疗几乎没有益处（RR=1.19;95%CI,1.00-1.48).然而与对照组相比，较大结石的患者使用α阻断剂能够得到更大的益处（RR=1.57;95%CI,1.17-2.27).α阻滞剂的作用与结石位置无关（对于上部或中部结石，RR=1.48；95%CI，1.05-2.10。对于下部结石，RR=1.49，95%CI，1.38-1.63）。与对照组相比，接受α受体阻滞剂的患者的结石排出时间明显缩短（平均差异为-3.79天，95%CI，-4.45—-3.14；中等质量的证据），疼痛发作的次数减少（-0.74次，95%CI，-1.28—-0.21；低质量证据），手术干预风险降低（RR=0.37,95%CI,0.22-0.64;中等质量证据），住院风险降低（RR=0.37，95%CI,0.22-0.64;中等质量证据）。治疗组与对照组之间严重不良事件的发生风险无统计学意义（RR=1.49,0.24-9.35;低质量证据）。

　　通过上述分析认为α阻滞剂对于适合保守治疗的输尿管结石患者的治疗似乎是有效的。结石较大的患者可能受益。这些结果支持当前的指南建议α受体阻滞剂在输尿管结石患者中的应用。

　　依据PRISMA声明的要求，研究者事先将研究方案在PROSPERO网站进行了注册，注册号为CRD42015024169.

　　二、案例解析

　　（一）研究目的

　　评价输尿管结石患者使用α受体阻滞剂与安慰剂或者其他药物治疗对比时排出结石患者的比例是否相同，同时考虑其他次要指标及安全性。

　　（二）文献检索

　　检索主要由一位经过培训的图书管理员完成，检索的主要数据库包括：Cochrane Central Register of Controlled Trials,Web of Science,Embase,LILACS,Medline,检索截止时间为2016年7月10日，用AND、OR等布尔符号连接输尿管结石、α受体阻滞剂和随机对照临床试验等关键词和同义词，作者在附件中提供了该文在PubMed检索文献的策略。同时，作者手工检索了普通综述和系统综述文后所列的参考文献。另外，作者手动搜索了几个重要的会议的论文摘要，包括：the World Congress of Endourology and SWL, the European Association of Urology以及the American Urological Association.

　　一般来说，文献检索除了要检索传统的数据库外，还需要对专业会议进行检索，因为在会议中，会将一些临床试验的结果在未正式发表前提前公布。此外，还需要对已检索到的文章的参考文献进行手工检索。

　　 （三）纳入排除标准

　　作者制定的纳入排除标准包括：所有关于α受体阻滞剂治疗输尿管结石的随机对照试验，不受语言限制，但是对照组使用的药物不能包含其他用于治疗排石的措施，如肌肉松弛剂等，但是如果试验组合对照组的肌肉松弛剂等措施均衡的话也可纳入。另外，α受体阻滞剂为主要治疗措施，不包含α受体阻滞剂作为辅助治疗的研究，比如经过碎石后输尿管镜取石后的辅助治疗。

　　纳入排除标准的选择需要紧贴临床，不是越严格越好，严格的纳入排除标准会使检索到的文献减少，同时还会使得研究结果的外推遇到问题；纳入标准如果很宽泛，会导致检索到的文献非常多，且异质性较大，结果难以解释等。

　　（四）数据提取

　　两位研究者独立进行数据提取，不一致时由第三方介入讨论问题。提取的数据包括研究的基本特征（发表年份、地区、研究类型、安慰剂使用、最长随访周期以及影像使用情况），患者的基本特征（年龄、性别、结石的大小和位置），研究结局。

　　（五）文献质量评价

　　本研究利用了Cochrane推荐的偏倚风险评价工具对文章质量或者偏倚风险进行了评价，由两位研究者单独完成。

　　（六）统计分析

　　作者利用的统计软件是meta分析较常用的Stata软件。Stata软件中的metan模块可以方便的实现基于RCT研究的各种数据类型的meta分析。

　　（七）异质性检验

　　作者利用了研究间方差t2和I2值评价纳入研究的异质性程度。

　　1.合并效应量
　　作者根据结局的数据类型选择了相应的统计指标，包括RR值，RD值以及加权均数等，并且选择了适合资料特点的统计方法进行合并，以随机效应模型为主，利用边际似然法和限制性极大似然法进行参数估计。同时计算了合并的排石率差值（RD）用以估计其需治人数。需治人数（NNT）指的是防止一例不良事件发生或得到1例有利结果需要治疗的病例数，可用来说明效应量的大小，是另外一种表达研究结果的有效方式，其计算为1/RD.

　　2.亚组分析
　　根据研究计划，作者进行了不同大小的结石和不同部位的结石的亚组分析。

　　3.敏感性分析
　　为了评估合并结果的可靠性，作者进行了敏感性分析。首先，排除了有类固醇合并用药的研究进行敏感性分析；第二，剔除了没有全文的研究进行敏感性分析；第三，只对对照组为安慰剂的研究进行了合并；第四，利用meta回归的方法估计校正了异质性来源后的校正效应量；第五，根据研究质量的高低进行了敏感性分析，剔除了低质量的研究；最后，依次剔除纳入的每项研究，考察各研究对总体合并效应的影响。

　　发表偏倚检验。利用漏斗图进行发表偏倚的检验。二分类资料利用Harbord检验，连续性资料利用Egger检验。

　　（八）主要结果及结论

　　首先根据检索策略，作者提供了整个文献检索和筛选过程的流程图，最后纳入研究的研究数量为55个。如下图所示：

　　作者对所纳入的研究基本特征进行了简单的描述，并且作为附件提交。同时，作者利用Cochrane的偏倚风险评价工具对各项研究的5个维度进行了可视化展示。

　　主要meta分析的合并结果。利用随机效应模型进行治疗组（α受体阻滞剂）与对照组比较，对于排石的疗效，RR值为1.49，95%CI为1.39-1.61，其意义为α受体阻滞剂治疗组相对于对照组，排石成功率提高了近49%，且具有统计学意义，其森林图如下图所示。

　　森林图是一篇meta分析结果展示的核心部分。一般的森林图利用方块的大小表示该研究的权重，方块两侧的线表示该研究95%CI，菱形表示合并效应量，菱形左右的两个端点表示95%CI.同时，有一条垂直的无效线用以辅助观察各纳入研究和合并效应量是否有统计学意义，连续性资料的无效线为均数等于0的竖线，二分类资料的无效线为OR或者RR为1的竖线，生存数据的无效线为HR为1的竖线。本研究中的森林图显示了三个亚组的合并结果和一个总的合并结果，结果显示无效线都未穿过合并的菱形，表示三个亚组和一个总的合并结果都有统计学意义，三个亚组分别为基线风险小于40%的人群、基线风险40%-60%的人群和基线风险大于60%的人群。

　　根据GRADE方法，该证据等级可定为中等。同时作者利用率差，及RD值，估计了需治人数，本例RD值为0.27，需治人数为其倒数，约为4，即为得到1例有效结果需要治疗4例患者。作者还单独合并了治疗组和对照组的有效率，分别为75.8%和48.4%。在累计meta分析过程中，整个累加过程很平稳，未发现异常结果，未产生所谓的Proteus现象。Proteus现象指的是在科学研究中针对某一个具体研究问题，早期的研究结果相较于晚期的研究结果，其效应量更为极端多变，且容易得出相互矛盾的结果。作者利用meta分析回归的方法检验了不同类型的α受体阻滞剂之间效果无差别。亚组分析表明：对于小的输尿管结石，α受体阻滞剂几乎无作用，RR值为1.19，95%CI为1.00-1.48，而对于大尺寸的结石，α受体阻滞剂能够取得更好的疗效，RR值为1.57，95%CI为1.17-2.27.以结石尺寸为协变量进行meta回归表明，随着结石尺寸每增加1mm，α受体阻滞剂的疗效增加9.8%。不同部位的结石亚组分析表明，部位对α受体阻滞剂的疗效无差别。异质性分析表明，研究间异质性较为明显（t2=0.03,I2=60%)，经过只纳入安慰剂的对照研究、排除了使用了激素类的研究以及纳入有全文发表的、经过同行评议的研究后，异质性并没有得到改善。meta回归表明，随访时间、性别并没有统计学意义，也没有解释异质性问题。作者同时分析了研究纳入患者的基线危险度与结局之间的关系。在进一步的敏感性分析中，研究者只纳入了偏倚程度为轻和重的两类研究，α受体阻滞剂的疗效依然存在，只是有所减弱。

　　对于次要指标，α受体阻滞剂能够有效地降低患者进行手术干预，RR值为0.44，95%CI为0.37-0.52，敏感性分析和meta回归都表明该结果是稳健的。对于排石时间，α受体阻滞剂能够有效地缩短排石时间，均数差为-3.79天，95%CI为-4.45天至-3.14天，α受体阻滞剂还能有效地减少疼痛的发作和减少入院治疗的可能性。安全性而言，两组间无差别。

　　发表偏倚或小样本效应检验表明，研究存在一定程度的发表偏倚，为减少发表偏倚，作者只纳入大样本研究，排除小样本研究后，研究结果并未从本质上改变，依然具有统计学意义，且与原结果方向一致，因此，总的结果是可靠的。

　　（九）统计学评价

　　该研究的作者严格按照系统综述和meta分析的步骤和要求开展研究工作，每一步都非常严谨，严格按照Cochrane手册的相关要求，其中以下几个方面涉及了较为特殊的统计方法和指标：

　　1.作者在利用随机效应模型进行效应量合并的时候，分别利用了两种参数估计方法用来估计总的合并效应值，分别是边际似然和限制性极大似然估计，结果进行了相互印证。

　　2.在纳入研究个数较少（少于10）的情况下，作者采用了更为保守的Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法计算置信区间。

　　3.作者很好地利用了meta回归这一方法，分别在异质性来源检验，效应量校正等方面使用。

　　4.作者使用了累计meta分析的方法评估了早期发表的研究对于晚期发表的研究的偏离程度。
　　作者：王艳娜