浅谈医疗器械临床试验存在的风险

　　临床试验中风险无处不在且无法消除，面对这种情况，我们能做的就是尽可能识别风险、评估风险进而通过管理风险来降低风险事件的发生概率和减轻风险事件发生时造成的损失。

　　想要管理风险，我们首先应该了解风险来自哪里，下面我们从临床试验前，临床试验阶段和临床试验后三个阶段，从各个方面分析医疗器械临床试验存在的风险。

　　一：临床试验前准备阶段

　　1、临床前研究不完善的风险
　　2、医疗器械自身缺陷的风险
　　3、临床试验方案不合理的风险
　　4、审批文件资料不全的风险
　　5、机构和研究者选择不合理的风险
　　6、知情同意不合规的风险
　　7、人员操作失误的风险

　　二：临床试验过程中

　　1、监查不到位的风险
　　2、质量控制不到位的风险
　　3、不良事件处理不合规的风险
　　4、原始记录不准确的风险

　　三：临床试验完成后

　　1、数据移交和处理不当的风险
　　2、试验后器械处理不当的风险

　　临床试验过程中存在如此多的风险，应该如何管理这些风险呢？

　　风险管理

　　公司在开发新产品时需要考虑和评估哪些临床方面的内容

　　1、需要评估是否做临床，是否在免临床试验目录中、采用临床对比是否能拿到对方授权等？
　　2、如果该产品需要做临床试验，重点评估在做临床试验时会遇到哪些方面的问题？
　　3、该产品临床优势有哪些？或临床特点有哪些？或者说立题的背景等。
　　4、评估一下该产品的作用机理和工作原理。
　　5、评估产品临床试验的金钱和时间投入。
　　6、产品不能在科学性（有明确的作用机理和工作原理）方面有问题，接触到不下4例产品项目缺乏充分的理论依据而走不下去。
　　7、了解熟悉临床试验与注册法规的要求，规划好程序和路径。
　　8、提前了解好所做临床试验医院的伦理审查情况，多久开一次伦理会？预计排队多久？产品送型式检验的时候就可以准备过伦理的资料。

　　对于初创型公司，临床试验该委外还是自己做

　　1、如果企业有钱可以直接找CRO公司，省力省心。
　　2、 如果企业没有临床相关专业技术人员，建议全部外包。
　　3、如果企业有临床相关专业技术人员，可以部分委托CRO，比如方案设计、统计分析、或数据管理等。
　　4、如果企业人力和资源充足，人才专业结构合理，可以考虑自己做临床试验。

　　试验设计重点考虑哪些内容

　　1、首先应确认法规强制规定的内容，三类要多中心（大于等于三家），二类在2家就可以。
　　2、如只做2家的话，病例数是2N，每家N（综合估算的试验组与对照组结果）。做三家就是总共N就可以;相比较来说，可能3家更经济，说服力也更好，病例数无论如何分，都可以，但必须给出充分的依据。（体外诊断试剂类产品建议3家不要在同一个地址，因不同地区流行病特点不一。如果有资源，尽量选个大城市的大医院做。）
　　3、关于确定病例数，考虑法规与统计学要求，如果统计学估算例数少于法规的要求，则按法规要求的例数执行，如果统计学估算结果高于法规要求的例数，则按统计学估算结果执行。如果产品相关法规有临床例数要求的（主要针对IVD）产品，必须要符合标准。若法规无要求，则需要根据统计学计算， 针对在国内未上市的三类高风险产品，临床病例数一般需要国内知名统计学专家计算确定才可以。（审评过程审评可能会咨询部分专家的意见，如果你的病例数和专家算出的不一致，可能会导致临床发补）
　　4、病例要随机分配入试验组和对照组，公认的是试验组：对照组1:1检验效能高。
　　5、IVD产品临床统计阳性率是单个医院统计的，如果某个医院阳性率过高，其它过低，不在阳性率合适的范围内（审评没有明文规定，一般认为做到30%就可以，并且30%也不是一个绝对值，如果你有理由说明你的阳性率没那么多，可以接受更低），这样的临床报告是没有意义的。
　　6、并没有要求每家医院阳性样本量必须一致，但如果你某家医院阳性相对其他医院特别少的时候，就要你补充这个样本数符合统计学意义的说明，所以尽量分配好为宜。
　　7、对于器械的临床试验，应考虑清楚主要疗效指标的内容及合理性，还有器械作用到不同部位、不同疾病（严重疾病和一般疾病）需要的小样本量。

　　对临床试验方案修正的规定

　　1、实施过程中，研究者提出修正的会比较多些。
　　2、实际做的例数必须要与方案例数一致，否则也属偏离方案。
　　3、 修改后的方案中修改部分需要明确标示出来，以供辨别。
　　4、增加医院或病例等情况，可以修正。
　　5、如果试验过程中突然要增加临床机构，需要再走一次备案。国家局的意见原则上多机构要一起备案。如中途增加机构的，国家局可能不认可增加机构前的临床试验数据（认可与否涉及多种情况，以实际情况而定）。
　　6、在临床试验过程中，发生对伦理委员会已批准方案的修订，如不影响受试者权益、安全和健康，或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告，但事后应当书面告知伦理委员会。（好都报告、或备案，总之要有书面文件，是否实质性改变不是任何一方单独说了算）。

　　关于数据处理与记录保存有哪些注意点和要求

　　1、数据记录要注意监查记录，授权分工表，启动会培训记录（方案），样品交接记录，样品返回记录（如有），样品存放及使用记录，CRF，知情同意，受试者鉴认代码表和内部控制记录等，还有可能出现的不良事情记录（严重不良事件需要上报国家局和省药监局）;数据记录一定要完整。
　　2、原始记录应该做好保存，防止将来临床核查,评估结果应当书面记录并保存至临床试验结束后10年。
　　3、原始记录修改时，应进行杠改，被改内容应可辨别,原始记录修改是会签上姓名和日期。
　　4、CRF与原始病例一定要保持一致 ，原始记录里需要附原始的实验室检测数据。
　　5、数据处理里面，如果有异常（目前没有明文规定，一般超过正常值2倍，判断有临床意义的），就要考虑报不报AE，关于这点，一定要与医院的机构确认（每个医院的规定会有不同）。
　　6、提交给伦理的资料注意备份。

　　关于保险问题

　　1、器械没有规定买保险，现在协议中不少列明，责任全由申办方承担。
　　2、企业自己应评估临床风险程度，然后决定是否购买保险。

　　临床实施过程中应有哪些注意内容和流程

　　1、首先对参加临床试验的医生进行培训、授权，主要研究者要有GCP培训证书，其他人员也有好。
　　2、样品交接、保存、使用记录需完整清晰（临床试验审查中已有企业被查到有问题）。
　　3、日常监查，考察数据是否缺失，是否按要求入组，是否签知情同意。
　　4、怎么入组，怎么分配随机号;病人入组和出组的时间段需要在开展前要讲清楚。
　　5、采集哪个点的数据，怎么填CRF，每个中心要达成一致。
　　6、知情同意是临床实施中关键的过程;知情同意书签署时，病人与研究者应在同一天签字，如果规范的话，应具体到几点钟。
　　7、知情同意，入排标准和数据缺失这些方面，是会经常发生的问题。
　　8、医院的电子病历是第一手可追溯性数据，注意保存。
　　9、电话回访的一定要做记录的，即便回访不到也要记录回访不到的原因和所做的努力。不然可能导致病例脱落。
　　10、机构的选择，比如高风险产品多机构，如果大部分都选择一线城市，临床进展会很慢，建议二三线多一点。
　　11、注册检验批次一定要考虑临床试验产品的量（临床试验注册检验产品批次不过期一般不接受新批次上临床，如果注册检验批能考虑，当然好。如果不能，好事先和临床试验机构进行沟通）。
　　12、受试者的身份信息要完整。