医疗器械生物相容性评价的要点

 

　　为确保医疗器械的质量以及临床医疗使用的安全、有效，必须对其生产过程中涉及到的非活性材料进行生物相容性评价，以用于生产工艺过程的监控及最终产品的放行。因此，生物相容性评价是生物材料研究中始终贯穿的主题，也是相关产品生产企业必须关注的问题，本文就整理了生物相容性评价中的相关要点，供大家参考。

　　两大原则

　　1、生物安全性原则：安全、科学、有效。

　　目的在于消除生物材料对人体器官的破坏性，比如细胞毒性和致癌性。另外，生物材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。生物材料如果要成功,至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用。

　　2、生物功能性原则：相容、安全、有效

　　生物功能性是指其在特殊应用中“能够激发宿主恰当地应答”的能力。随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒副作用要进行评价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。

　　生物学反应

　　1、血液反应：血小板血栓、凝血系统激活、纤溶系统激活、溶血反应、白细胞反应、细胞因子反应、蛋白黏附。

　　2、免疫反应：补体系统激活、体液免疫反应、细胞免疫反应。

　　3、组织反应：炎症反应、细胞黏附、细胞增殖、形成囊膜、细胞质的转变。

　　4、材料反应

　　（1）物理性质变化

　　引起生物医用材料变化的因素：1）生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动；2）细胞黏附吞噬作用。

　　（2）化学性质变化

　　引起生物体反应的因素：1）材料中残留有毒性的低分子物质；2）材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；3）材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解产物；4）材料和制品的形状、大小、表面光滑程度；5）材料的酸碱度。

　　生物相容性的分类

　　1、血液相容性：材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用。

　　血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白细胞减少性、抗补体系统抗进性、抗血浆蛋白吸附性、抗细胞因子吸附性。

　　2、组织相容性（一般生物相容性）：材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用。

　　组织相容性要求：细胞黏附性、无抑制细胞生长性、细胞激活性、抗细胞原生质变化性、抗炎症性、无抗原性、无诱变性、无致癌性、无致畸性。

　　生物相容性的评价标准

　　1、ISO中生物学评价标准的特点

　　（1）明确了医疗装置的分类，将接触部位分为表面接触、体外与体内接触、体内植入三大类；
　　（2）在接触时间上将小于24h的接触列为一时接触，短、中期接触时间大于24h至30天，30天以上为长期接触；
　　（3）生物学评价试验分为基本评价试验和补充评价试验两大类。亚慢性、亚急性毒性试验列入了基本评价试验项目中，取消了热原试验项目；在补充评价试验中增加了生殖与发育毒性和生物降解试验两个项目。

　　2、中国生物学评价标准与国际标准的不同

　　（1）将热原试验列为基本评价的生物学评价试验；
　　（2）将溶血试验列为一项生物学评价试验；
　　（3）将亚急性（亚慢性）毒性试验列入补充评价部分。

　　试验特点

　　（1）大部分体内、外生物学试验检测样品用材料浸提液，用121℃生理盐水60min浸提进行试验；
　　（2）直接用材料和医疗器械植入体内，与组织、血液或体表组织、血液接触进行试验；
　　（3）大部分的体内试验是通过外科无菌手术操作方式进行的；
　　（4）进行体外细胞培养，观察样品的细胞毒性，测定浸提液或材料对细胞溶解（细胞死亡）、抑制生长的毒性作用；
　　（5）致癌试验是用不同形状、大小、表面状态的材料植入体内某一部位，观察动物整个寿命期材料和医疗器械对体内潜在的致癌作用；
　　（6）血液相容性试验是通过材料和医疗器械直接接触血液，首先观察对血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次观察血浆蛋白、血液有形成分和补体系统、细胞因子的作用；
　　（7）植入试验是将生物材料和医疗器械埋入动物体内某些部位，观察埋入不同时间材料对局部的组织病理学的改变；
　　（8）降解试验是采用各种体内外方法，测定材料和医疗器械的降解程度、力学强度的变化，了解降解产物在体内的吸收、分布、代谢过程，评价材料对机体的有害作用。

　　生物相容性评价的试验项目

　　生物相容性评价可按医疗器械接触人体的部位（如皮肤、黏膜、组织、血液等）、方式（直接、间接接触或植入）、时间（短时、长期和持久）和用途分类，一般所评价的生物相容性试验项目如下。

　　1.细胞毒性试验

　　本法是将细胞与医疗器械材料直接接触，或将材料浸出液加到单层培养的细胞上，观察器械、材料和/或其浸提液引起的细胞溶解、细胞生长抑制等毒性影响作用。

　　2.刺激与迟发性超敏反应试验

　　本试验用于评价从医疗器械中释放出的化学物质可能引起的接触性危害，包括导致的对皮肤与黏膜的刺激、口眼刺激，及迟发型接触超敏反应。

　　试验动物常用兔、豚鼠、金地黄鼠。

　　3.全身毒性试验

　　用材料或其浸提液，通过单一途径或多种途径（静脉、腹腔）用动物模型做试验。

　　试验动物常用小鼠。

　　4.亚慢性毒性（亚急性毒性）

　　通过多种途径，在不到实验动物寿命10%的时间内（例如，大鼠最多到90天），测定材料的有害作用。

　　试验动物常用兔、大鼠。

　　5.遗传毒性试验

　　该试验包括细菌性基因突变试验、哺乳动物基因畸变试验和哺乳动物基因突变试验。

　　用哺乳动物或非哺乳动物细胞、细菌、酵母菌或真菌测定材料、器械或浸提液是否能引起基因突变、染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化。

　　6.植入试验

　　将材料植入动物的合适部位（如肌肉或骨），观察一个周期后，评价材料对活体组织的局部毒性作用。

　　试验动物常用兔、大鼠。

　　7.血液相容性试验

　　血液相容性是通过材料与血液接触（体内或半体内），评价其对血栓形成、血浆蛋白、血液有形成分和补体系统的作用。

　　8.慢性毒性试验

　　通过多种途径，在不少于试验动物大部分寿命期内（例如，大鼠通常为6个月），一次或多次接触医疗器械、材料和/或其浸提液的作用。

　　试验动物常用大鼠。

　　9.致癌性试验

　　由单一途径或多种途径，在试验动物整个寿命期，测定医疗器械潜在的致癌作用。

　　10.生殖与发育毒性试验

　　评价医疗器械或其浸提液对生殖功能、胚胎发育（致畸性），以及对胎儿和婴儿早期发育的潜在影响。

　　11.生物降解试验

　　该试验针对可能产生降解产物的医用材料，如聚合物、陶瓷、金属和合金等，判定其潜在的降解产物。

　　12.毒代动力学研究试验

　　采用生理药代动力学模型来评价某种已知具有毒性或其毒性是未知的化学物的吸收、分布、代谢和排泄的试验。参见GB/T16886.16标准方法。

　　13.免疫毒性试验

　　要根据器械材料的化学性质、免疫毒理学作用的原始数据，或在化学物的潜在免疫原性是未知的情况下应考虑免疫毒性试验。

　　14.EO残留量

　　常由解析不完全，或材料吸附等原因造成。参照ISO10993、GB/T16886有关标准方法。