临床试验eTMF电子试验主文件知识点

　　电子试验主文件（eTMF）是一种试验主文件中的电子（数字内容）的格式。它是一种类型的内容管理系统，为医药行业，提供组织和存储文档，图像和制药等数字内容的形式化手段的临床试验可能需要遵守政府监管机构。eTMF涵盖在整个临床试验受管制内容的整个生命周期中使用的策略，方法和工具。eTMF系统由软件和硬件组成，可促进对规范的临床试验内容的管理。监管机构已概述了使用电子手段存储临床试验内容的eTMF系统的必需组件，其中包括：数字内容归档，安全性和访问控制，变更控制，审计跟踪以及系统验证。

　　eTMF 作为TMF的电子化，不仅具备TMF纸质文件的质控要求，也应该满足电子文档质控的要求，避免因纸质文档电子化带来的质量流失，同时还应该符合法律法规对电子文档的规范和要求。

　　历史和背景

　　为了遵守有关BioPharma临床试验的政府法规要求，每个参与受控临床试验的组织都必须维护和存储与临床试验有关的某些“基本文件”，以确保法规遵从性。根据监管权限，此信息通常存储在试用版主文件或TMF中。从历史上看，TMF主要由纸质文档，图像和集中在物理文件柜中捕获的媒体组成。

　　为了降低成本并加快临床试验批准流程，参与规范临床试验的政府机构，例如美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），正在制定技术计划。在美国，FDA制定了CFR 21 Part 11法规，该法规支持在临床试验中使用电子记录，数字媒体和数字签名。在欧洲，欧洲药品管理局发布了支持在临床试验中使用数字签名的政策。

　　在临床试验和医疗保健中，具有手动纸质系统的企业正在寻求过渡到自动化电子企业内容管理（ECM）系统，以确保更高级别的法规遵从性以降低业务风险。由于FDA第11部分政策支持使用电子记录和数字签名代替纸质，参与美国临床试验的美国组织可以从纸质TMF转变为电子TMF（eTMF），并且仍然符合FDA监管政策

　　定义

　　包含eTMF的定义由对临床试验具有管辖权的监管机构定义。在欧洲，EMA最近对eTMF的定义如下：“ eTMF可以包含原始格式的数字文档（可能带有数字签名），或者包含从另一种格式转换的记录，例如已转换为数字格式的纸质文档。图像，其中可能包含湿墨签名。建议正式定义应用于文档的元数据，以确保所有文档的一致性。” [7] 在撰写本文时，尚无正式的美国FDA要求在临床试验中使用eTMF系统。但是，如果临床试验选择以电子格式存储试验主文件“基本文件”，则用于存储这些文件的eTMF系统将受到FDA Title 21 CFR Part 11规定的监管控制。

　　eTMF标准倡议

　　为了确保临床试验利益相关者之间eTMF数据的互操作性，非营利组织CareLex和SureClinical Inc在2013年9月由OASIS开放标准开发组织发起了一项eTMF标准计划，以开发全球eTMF标准。该计划被称为OASIS eTMF标准技术委员会，其明确目标是“定义一个开放的，国际认可的标准，以确保生物制药行业临床试验利益相关者之间的信息互操作性。” 根据OASIS eTMF标准技术委员会（TC）的会议记录，该标准计划正在协调临床试验发起人，CRO（合同研究组织），学术研究组织和供应商制定ISO标准的工作。

　　截至2014年7月，OASIS eTMF Standard TC的成员列表包括CareLex，Forte Research，Fujitsu，HL7，Mayo Clinic，NextDocs，Oracle，Paragon Solutions，Phlexglobal，Safe-BioPharma，SterlingBio和SureClinical。

　　可以通过OASIS下载有关OASIS eTMF Standard TC章程的信息。OASIS eTMF Standard TC的成员资格于2013年9月向所有人开放；OASIS eTMF Standard TC的成员资格仍向希望加入的任何人开放，并且TC的工作也可以接受公众评论和审查。根据OASIS开源IPR政策，可以免费获得OASIS eTMF标准TC的所有工作。eTMF技术委员会于2017年11月17日关闭，未发布标准，并且不再活跃。

　　eTMF系统的必需组件

　　关于FDA，在基于美国的临床试验中使用的eTMF的必需组件，控件和策略遵循美国FDA CFR 21第11部分的要求。2003年8月，FDA向行业发布了其他指南，概述了电子系统和电子签名所需的组件，控件，策略和验证。根据FDA的规定，用于存储电子记录或文件的系统通常受以下控制和要求的约束：

　　1、限制系统访问授权人员
　　2、使用操作系统检查
　　3、使用权限检查
　　4、使用设备检查
　　5、确定开发，维护或使用电子系统的人员应受过教育，培训和经验，可以执行其分配的任务
　　6、建立并遵守书面政策，要求个人对在其电子签名下发起的行动负责
　　7、适当控制系统文档
　　8、与上面所列项目的封闭系统控件相对应的开放系统控件（第11.30节）
　　9、与电子签名有关的要求（例如，§§11.50、11.70、11.100、11.200和11.300）
　　10、记录审核跟踪（记录的时间戳记）
　　11、记录导出为可移植格式，例如PDF或XML
　　12、系统验证（11.10（a））

　　尽管FDA和其他监管机构已经定义了存储临床试验基本文件的电子文档和记录系统的要求，但没有政府机构定义应如何对eTMF内容进行分类，或在内容索引中使用的元数据标准或应该用于建模，存储或交换eTMF数据的电子格式。由于缺乏表示eTMF内容的标准，因此eTMF信息的互操作性和系统与应用程序之间的内容交换效率很低。

　　eTMF质控所需要的工具：eTMF文件Checklist和eTMF文件命名规则。

　　eTMF文件checklist：是指eTMF需要搜集的文件的列表以及文件归类的列表。

　　eTMF文件是依据于ICH-GCP的第八部分而设置的，但ICH-GCP里面仅仅罗列了临床试验生命周期中所必须具备的文件大框，具体到临床试验中的文件具体内容，还需要开展临床试验的申办方或CRO根据公司的SOP和地方法律法规填充进去。

　　只有合理设置和及时更新的文件列表才能更好的保证临床试验中产生的文件的完备性和合理性，从而向药监部门或稽查部门提供临床试验的真实性、完整性和患者安全与福利是得到保证的依据。

　　除此之外，优质的eTMF文件checklist还可以为文件搜集者提供按图索骥的文件清单，方便文件上传人员及时查看上传文件的完整性，将文件合理及时的上传至应该的位置，为文件质控人员开展质控提供清晰检索目录。否则，不仅体现不出电子化文档管理的便利之处来，反而适得其反，造成文件乱传、缺失，让质控人员无章可循的忙乱开展质控。

　　采用eTMF进行文件管理的公司，一般都有自己的文件checklist，这种checklist往往在临床试验生命周期的早期就已经经过各方讨论和协调，依据试验的特殊性而制定出来了。一般公司都会设有专门的eTMF的负责人，负责召集相关方——方案设计人员、药物管理人员、项目药物警戒人员、PM（global和/或local）和其他相关人员——共同讨论一个研究的eTMF文件checklist，规定各利益相关方应该执行的职责。

　　从基层操作层面来说，PM们一般会在讨论团队之中，也会对整个项目基层执行层面的eTMF文件的完整性、及时性和质量负责。因此，Global PM（GPM）应该在Global的大框架下，结合自己所负责项目的特殊性对文件checklist通用模板提供自己的意见；Local PM（LPM）也应该结合自己国家或区域的法律法规、Local SOP 和自己经验教训，提供自己的建议。以方便让eTMF文件checklist管理的高层可以根据实际情况适时讨论：哪些文件是必须的，哪些文件是可以选择性的使用local版本的。

　　eTMF文件命名规则：eTMF的文件命名规则是依附于文件checklist的，合理的eTMF文件管理系统都应该根据eTMF文件checklist对主目录和次级目录进行命名（极少可能会有三个目录层级），主要是针对于大类的文件命名，一方面方便文件命名人员可以准确找到文件命名的依据；另一方面也可以方便文件质控，方便药监部门和稽查部门对文件的检查。

　　但主要目录和次级目录仅仅是根据概类来进行的命名，基层人员往往还会遇到概类下面更细致的文件名称，往往成为扩展的文件名称。比如各种trainingrecord，各种物质收条，各种随访信等等。具体到扩展名是否一定要有一个命名规则呢？GCP没有规定，一般公司SOP也无法涵盖，执行人员也莫衷一是。

　　因而产生的问题就是，有些文件，虽然主目录和次级目录正确了，但因扩展名不一致，往往同一个研究的相同文件，不同的CRA会命名成不一样的文件；有些因为时间较长，同一个CRA还会出现忘记是否上传文件，给已经上传的文件命了另外一个名称，进行了重复上传；有些文件检索人员因与文件命名人员对扩展名理解的不同，总是找不到文件checklist上面应该的文件名称的文件，因此就不可避免的与文件命名人员产生多次的沟通以获得澄清，造成不必要的时间浪费。因此，笔者认为在不违反global命名规则的前提下，统一（项目组层面或整个部门）对扩展名设计命名规则并适当提供命名例子是有利于大家统一思想，从而让同一个项目内的文件名称可以统一规范的体现文件内容的，是有利于减少文件检索人员的重复劳动，提高质控效率的。

　　每个看文件的人都希望可以一目了然的找到应该找到的文件，核查人员和稽查人员也不例外，而这种对文件命名规则的统一化，不就是在减少工作量、在提升工作效率么？

　　当然，有人会提出会增加CRA的工作量，造成不必要的麻烦，但从另外一方面想，不增加扩展名的命名规则，就不用命名扩展名了么？是每次都想一个命名好呢，还是统一按照要求命名好呢？是将文件命名更规范更统一更一目了然好呢，还是各有各的命名，即使一个项目中相同的文件都因命名人的不同而有不同的扩展名好呢？是因命名不同造成重复上传好呢，还是采用统一命名杜绝文件重复上传好呢（很多eTMF文件管理系统是不允许相同文件名重复上传）？

　　从工作量来考虑文件命名给CRA带来的困难是好的，但能否从长远的角度考虑给CRA带来的益处（避免后续重复返工和耗时的沟通）？工作如果仅仅限制在一段时期产生的负面影响，而不顾长远的益处，这样的工作真的好么？

　　有了文件checklist和文件命名规则，并不能意味着eTMF的文件上传率，文件质量一定会提高。因为工具毕竟是工具，必须要懂得它们的人才能更好的发挥他们的功用，而作为工具使用者的基层文件搜集、扫描、命名、存档和上传人员一经确定好，eTMF的文件checklist和文件命名规则就可以拿来给他们培训了。

　　这种培训，不应该限制在前设思想——所有人员已经参加了入职培训和公司在系统方面的专门培训，应该清楚公司的各类文件和SOP——影响下，造成培训流于形式，PM们仅仅将项目的文件checklist和文件命名规则放置在项目组规定的位置，让项目组成员自己去学习。试问一下，PM或公司其他领导有几个完全熟悉公司SOP及对应的工作表格，能完全清楚的理解eTMF文件checklist上的文件，理解文件命名规则呢？

　　有些人可能会说不用到所以很少看，那咱们也可以同理心理解下基层操作人员，况且还会有新员工和工作交接产生？因此，笔者建议文件checklist上面的文件和文件命名规则，培训人应该清晰的了解，并将该文件干什么用的，是否适用于本研究，在哪里可以找到最新版本，什么时候回收，如何命名等内容传递给基层操作人员。如果PM们真是忙到无法挤出这些时间，那就做一个模板和培训slides来，讲清楚上面的问题，再让CRA自学这些，会否提高工作效果呢？

　　文件checklist和文件命名规则在一定期限内是稳定的，但并不表示是固定不变的。eTMF上层管理部门可以根据药监部门或稽查部门的发现及时进行调整，但笔者真心希望上层管理人员不要经常调整，即使调整，也要及时通知到项目组和基层操作人员，否则容易造成大家使用的文档checklist和文件命名规则出现不一致，造成文件错误搜集和上传或漏上传。只有稳定的checklist和稳定的命名规则才能给人以指导，经常变动的文件管理系统只能误导基层操作人员，不能成其为一个合格的电子化系统，不合格的电子化系统，要来何用？

　　eTMF文件管理是一种大趋势，未来的医药研发公司都会根据各自的经济实力，业务魄力和革新能力采取不同的措施加以采用或借鉴。而科技的发展也可能会有更先进更高效的eTMF系统的出现。