临床试验中常见的争议问题与解决方法

　　在临床试验的发展过程中，通过开展随机临床试验收集试验数据，评价药品或治疗方案的疗效和安全性。为了得到准确可靠的试验结果，需要在临床试验的不同阶段遵循药品临床试验管理规范（GCP）原则。临床试验过程包括方案设计、项目执行、数据收集、统计分析、结果解释和总结报告几个阶段。在实际临床试验中，尽管遵照GCP原则执行，但仍不可避免的有一些争议存在。从根本上说，这些争议的存在根源于评价临床治疗的临床研究者（研究者和申办者）、生物统计学人员和审评人员观察的立场和角度不同。本文简要介绍了常见的一些争议问题，包括此争议产生的背景，对临床试验可能的影响，以及可能的解决方法等。

　　一、临床评价的统计学假设

　　临床试验中疗效评估通常有三种假设检验类型：优效检验（S）、非劣效（N）和等效检验（E）。一般临床试验是为了在80%的可信度下，证明组间有显著性差异（α为5%）。通常，只对一个主要终点进行疗效的假设检验可能不太适宜，因为没有同时考虑疗效指标和安全性指标。评价安全性时，研究者主要为了证明试验组不良事件发生率或其他安全性指标优于对照组，或不劣于对照组、或等效。因此，作者提议，临床试验除传统的假设检验外，还可以使用将安全性和疗效综合考虑在内的复合型假设检验。比如，研究者可能对与对照组相比的疗效指标的非劣效性及安全性指标的优效性感兴趣。在这种情形下，我们考虑证明试验的无效假设（H0）为：非NS，N指的是疗

　　效方面非劣效，S指的是安全性指标优效。当无效假设被拒绝，则证明了备选假设（Ha）成立：NS，即试验药物疗效非劣效于活性对照药物，安全性优效于对照药物。统计学检验的统计量基于无效假设产生。可信度需要注意的是，复合型假设检验需控制整体一类错误率，疗效指标一类错误率在α1水平，安全性指标一类错误率在α2水平。从单一假设检验增加到复合型假设检验，需增加样本量。

　　二、样本量估算的不稳定性

　　临床试验样本量通常根据已有的小样本预试验结果或者研究者根据经验预测的数据计算的。这两种数据都很有可能与实际情况相差甚远，这样估算的样本量就会有很大偏差。目前需要探讨的问题是，传统方法样本量估算的数据到底有多灵敏（稳定）。为此，作者假定试验终点指标是符合正态分布的连续型变量，模拟了一个简单的样本量计算过程。结果显示，基于小样本预试验数据计算的样本量可能无法满足疗效检验的准确度。如果两组试验数据的显著性差异在0.05附近，那么样本量估算可能极大影响整体试验结果，导致假阴性结果。使用s2/δ2的中位数估算样本量比常规使用均数估算样本量误差会小一些。但是实际计算过程中，我们很难得到s2/δ2的精确中位数。这时应用自助法（bootstrap）可能更实用一些。

　　三、盲法的完整性

　　双盲临床试验中，随机化可降低偏倚的发生。但是人们的好奇天性会导致研究者及受试者去猜测受试者到底接受了哪种治疗。为保证盲法的完整性，防止治疗过程的偏倚，最常见的做法是区组随机过程使用较大的区组数。但是我们如何检验盲法的完整性？判断盲法是否被破坏，有一种方法是在试验揭盲前直接询问受试者，要他们猜测自己被分在哪一组，然后比较受试者猜测结果与实际分组的差异，这样就能判断盲法是否被破坏。已有研究者进行了类似的调查，美国国立卫生研究院（NIH）资助了一项随 机双盲临床试验，试验结束时，190名受试者接受了一份问卷调查，猜测自己被分到了哪一组。与实际分组情况比 较后，发现盲法是被破坏的，许多受试者猜出了自己的实 际分组。研究者也可接受类似的调查，分析研究者的盲法 是否被破坏。如果在试验结束时进行了类似调查，一个有争议的问 题是，如果试验结果很好，治疗组与对照组疗效有显著性 差异，还要不要做盲法完整性的验证？另外，如果一项结 果很好的临床试验，盲法被破坏了，该采取何种措施？

　　四、临床终点指标的选择

　　主要应答指标的选择至关重要，被称为临床终点，需要在试验开始时就确定。在科学或医学问题的研究中，样本量估算时采用的可信度一般是80%。为了达到预期可信 度，不同的研究设计和检验假设需要的样本量不同。如上所述，在试验组和对照组进行非劣效检验时，样本量计算还要取决于非劣效试验界值。与研究终点指标一 样，非劣效试验界值可以是绝对值变化，也可以是相对值 变化。为了临床试验的成功，一般情况下，在方案设计过程中，申办者会慎重评估后，选择研究终点类型，有临床意义的差值及非劣效试验界值。面对不一致的结果，会产生一系列问题：首先，哪一个研究终点是真实可靠的？其次，派生出的研究终点是基于同一研究人群的同一数据集，如何把获得的一个研究终 点的临床信息进行转化，以上问题尚需进一步研究。

　　五、方案修改的影响

　　在临床试验进行期间进行方案的修改是很常见的。方案修改的原因、修改内容以及确保整个试验的疗效和完整性而对变更进行的校正（统计学和临床上）均需要进行相应描述。在进行方案修改前，一定要评估，新的偏倚或变化对改变结果的潜在风险。重要的是要区别、控制并消除或减少偏倚或变化因素。如果修改了试验过程或统计方法，研究结束时原来的样本量不一定能检验出试验组有临床意义的变化。另外，随着方案修改，可信度会降低，建议每一次方案修改时，都应考虑达到预期可信度需要的样本量。方案修改最重要的影响之一，会改变目标研究人群，最常见的就是修改入选、排除标准。对此，存在的质疑是，如果忽略研究人群的改变，试验结束时的结论是否准确可信。监管部门尚无对研究启动后的方案修改进行规定。建议对方案修改的程度及允许方案修改的次数等，制定相应的监管指导原则，以保证原研究的疗效和完整性。另外，建议采用敏感性分析评价方案修改的影响。

　　六、两阶段桥接适应性试验设计

　　适应性设计方法有很多种，本文只探讨两阶段桥接适应性设计。此种设计第一阶段为“学习”阶段，第二阶段为“验证”阶段。“学习”阶段，可设计试验的中止条件， 如安全性、无疗效、疗效显著等。桥接设计指的是两阶段 的数据可以合并，进行最终的统计分析。两阶段桥接适应性设计在实际操作中存在以下四种情况：

　　•两阶段的研究目的一致，终点指标一致；
　　•研究目的一致，终点指标不同；
　　•研究目的不同，终点指标相同；
　　•研究目的和终点指标均不相同；

　　后三种情况下，样本量计算很容易出现争议。两阶段研究的目的和终点指标不相同，还存在以下问题：首先，如何控制整体一类错误率？其次，O’Brien-Fleming界值法还适用吗？最后，两阶段的数据如何合并分析？

　　七、临床试验的多重性

　　临床试验中多重性可能存在以下几种情况：

　　•多个治疗组（不同剂量）
　　•多个终点
　　•多个时间点
　　•中期分析
　　•样本量假说的多重检验
　　•变量/模型选择
　　•亚组分析

　　临床试验的多重性会增加一类错误发生的概率，研究者面对多种分析结果，会倾向于选择最有利的结果，从而增加试验假阳性的可能性。目前，法规对多重性问题的处 理尚不明确。通过调整α值控制整体一类错误的最经典的方法是总I型错误率（family-wise error rate）。调整的具体办法如下：如果试验有k个因素进行两组比较，整 体一类错误为α，那么每次假设检验的显著性水平需可设定为α/k。目前最常见的其他方法还有Bonferroni法、Tukey法以及Dunnett法等。对临床试验中所有可能的水平α调整是为了避免由于偶然性/机会导致的试验结果假阳性。如果提交给法规部门 批准的申请主要依据一个主要终点的数据，那么没有必要调整α。但是如果是依据多个终点指标的数据，那必须进行α调整，以证明结果有统计学差异不是由于偶然性导致的。

　　八、独立数据监察委员会

　　临床试验中应设立独立数据监察委员会（Independent Data Monitoring Committee， IDMC），基本职责是负责 进行连续的安全性监测和期中分析，旨在保证临床试验的 质量、疗效、完整性和真实性，并向申办者提供建议。对IDMC，最重要的是要保持独立，要独立于临床研究相关的所有活动。然而，在实际情况中，申办者领导IDMC的职能，常出现以下问题：首先，申办者未与委员沟通，制定IDMC章程，对角色、职责、功能和相关活动进行规定。有时，甚至在首次召开IDMC会议前，已经有受试者参加了研究。其次，在许多情况下，申办者未与委员沟通而对方案或随机表进行了变更，致使委员们很难履行工作职责。

　　还有哪些常遇问题？

　　除了以上所述，临床试验中还常遇到如下问题：

　　•用于受试者疗效评估的仪器校正（或调查问卷），是否提出了正确问题；
　　•缺失数据的统计学处理方法：是否是通常应用 最近一次观察的结转（Last observation carry forward）；
　　•在阳性对照试验中，非劣效界值的确定在统计学意义及临床意义上是否合理；
　　•对桥接研究或国际多中心临床试验的样本量计算：每一地区选择的样本量是否充足；
　　•在剂量递增试验中使用传统法则：其他法则是否应被考虑；
　　•中药评价：目前评价西药的研究设计、分析方法、 法规要求是否适用于中药评价；
　　•生物仿制药的相似性评价：化学药品和生物制品差异很大，评价药品生物等效性的研究设计及分析方法、法规要求是否适用于生物仿制药。